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Aug 01, 2023

Mitochondriale Membranpore ist am Zelltodmechanismus der Muskeldystrophie beteiligt

Bildnachweis: jcomp / Freepik Ein Forschungsteam unter der Leitung von Wissenschaftlern des Cincinnati Children's Hospital hat einen neuen potenziellen Ansatz zur Vorbeugung der Muskelschwundsymptome der Muskeldystrophie (MD) entdeckt.

Bildnachweis: jcomp / Freepik

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Wissenschaftlern des Cincinnati Children's Hospital hat einen neuen potenziellen Ansatz zur Vorbeugung der Muskelschwundsymptome der Muskeldystrophie (MD) entdeckt, einer Familie genetischer Störungen, die durch fortschreitende Muskelnekrose und vorzeitigen Tod gekennzeichnet sind. Ihre neu veröffentlichten Studien in einem Mausmodell von MD fanden heraus, dass Mitochondrien und insbesondere die Mitochondrien-Permeabilitätsübergangspore (MPTP) eine Rolle beim Zelltod spielen.

„Wir haben die primäre krankheitsverursachende Komponente der Muskeldystrophie in der mitochondrialen Permeabilitätspore isoliert“, sagte Jeffery Molkentin, PhD, Co-Geschäftsführer des Heart Institute am Cincinnati Children's und Direktor der Abteilung für kardiovaskuläre Biologie. „Wenn wir die Funktion dieser Pore verhindern, verschwinden dystrophische Erkrankungen in den von uns untersuchten Mausmodellen fast vollständig. Wir sehen, dass der Schutz bei der Maus über ein Lebensjahr hinaus anhält, was bei einem Menschen etwa 40 Lebensjahren entspricht.“

Molkentin, der sich seit mehr als 20 Jahren mit Muskeldystrophien beschäftigt, ist korrespondierender Autor des in Science Advances veröffentlichten Artikels des Teams mit dem Titel „ANT-abhängiges MPTP liegt dem nekrotischen Myofasertod bei Muskeldystrophie zugrunde.“ In ihrem Bericht deuteten die Forscher an, dass ihre Ergebnisse auf „… einen bisher nicht erkannten therapeutischen Ansatz bei MD und anderen nekrotischen Erkrankungen“ hinweisen könnten.

Muskeldystrophie umfasst mehr als 30 eng verwandte Erkrankungen, die zu einer allmählichen Muskeldegeneration führen. Personen mit MD können die Gehfähigkeit verlieren und die Störung beeinträchtigt schließlich andere Organfunktionen. „MD ist eine Familie genetischer Störungen, die durch fortschreitenden Muskelschwund, verminderte Muskelfunktion und vorzeitigen Tod gekennzeichnet sind“, erklärten die Autoren. Schätzungsweise 250.000 Menschen in den USA leben mit einer Muskeldystrophie, und obwohl verbesserte Behandlungen die Lebenserwartung verlängern können, wurde noch keine Heilung gefunden.

Mitochondrien, die winzigen Organellen in unseren Zellen, die Nährstoffe in Energie umwandeln, sind von einer eigenen Membran umgeben. Wenn sie jedoch oxidativem Stress oder einer pathologischen Überladung mit Kalziumionen (Ca2+) ausgesetzt sind, öffnen Mitochondrien eine Pore in der Membran. „Die mitochondriale Permeabilitätsübergangspore (MPTP) ist ein Megakanal in der inneren Mitochondrienmembran, der sich als Reaktion auf einen hohen Matrix-Ca2+-Gehalt und oxidativen Stress öffnet“, stellten die Autoren fest. Der Zufluss von überschüssigem Kalzium führt zum Platzen der Organelle, was wiederum zum Absterben von Muskelfasern und schließlich zum Schwund ganzer Muskelgruppen führt.

Dieser Prozess des mitochondrialen porenregulierten Zelltods wurde bei einer Reihe von Erkrankungen beobachtet, darunter Herzmuskelschäden nach Herzinfarkten und neurodegenerativen Erkrankungen. „Der MPTP-abhängige Zelltod trägt zu mehreren wichtigen Erkrankungen des Menschen bei, darunter kardiale Ischämie-Reperfusionsschäden, Muskeldystrophie (MD) und neurodegenerative Erkrankungen wie die Huntington-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose und die Alzheimer-Krankheit“, fuhren die Forscher fort. Sie wiesen jedoch darauf hin: „Trotz einer Fülle von Daten, die das MPTP-Phänomen beschreiben, bleibt die molekulare Identität des MPTP selbst umstritten.“

Es wurde vorgeschlagen, dass das MPTP aus zwei molekularen Komponenten besteht, von denen eine die Proteinfamilie der Adeninnukleotid-Translokase (ANT) sein könnte. Für ihre neu veröffentlichte Studie haben Molkentin und Kollegen „dieses Modell erneut untersucht“, indem sie ein δ-Sarkoglycan (Sgcd)-Gen-deletiertes Mausmodell von MD verwendeten. Ihre Ergebnisse enthüllten die Mechanismen, die bei diesem mitochondrienzerstörenden Prozess bei MDs ablaufen.

Ihre Studien ergaben, dass zwei Mausgene, Slc25a4, das ANT1 kodiert, und Ppif, das für das CypD-Protein kodiert, zusammenarbeiten, um unerwünschte Porenbildung zu vermitteln. Experimente mit MD-Modellmäusen zeigten, dass die alleinige Kontrolle des einen oder anderen Gens das Fortschreiten der MD verlangsamte. „Die Deletion des Slc25a4-Gens desensibilisierte die MPTP-Aktivierung in isolierten erkrankten Muskelmitochondrien und reduzierte die MD-Pathologie in vivo deutlich“, erklärten die Forscher. „… dystrophische Mäuse, denen Slc25a4 fehlte, waren teilweise vor Zelltod und MD-Pathologie geschützt.“ Durch die gleichzeitige Löschung beider Gene wurde das Fortschreiten der Krankheit dann vollständig gestoppt.

„… die genetische Ausrichtung auf Slc25a4 und Ppif sorgt für eine synergistische Desensibilisierung der MPTP-Aktivierung, die Nekrose bei MD fast vollständig verhindert“, erklärten die Wissenschaftler. „Dystrophische Mäuse, denen sowohl Slc25a4 als auch Ppif fehlten, waren fast vollständig vor nekrotischem Zelltod und MD-Erkrankung geschützt.“ Molkentin fügte hinzu: „Wir haben direkte Beweise dafür gefunden, dass diese Gene die erforderlichen Komponenten produzieren, die den Zelltod steuern, was einen bisher unerkannten Weg für die potenzielle Behandlung von MDs und anderen nekrotischen Erkrankungen eröffnet.“ \

Aufbauend auf den beobachteten Ergebnissen werde die Entwicklung einer Strategie zum Schutz der Mitochondrien in Muskelzellen noch viel mehr Forschung erfordern, räumte Molkentin weiter ein. Während Forscher bereits vor Jahren festgestellt haben, dass das immunsupprimierende Medikament Cyclosporin A CypD blockieren kann, birgt seine langfristige Anwendung in hohen Dosen ein erhebliches Risiko für Nebenwirkungen. Das Medikament verlangsamt die MD-Erkrankung in Tiermodellen nur geringfügig. „Während CsA und seine abgeleiteten Verbindungen CypD-abhängiges MPTP in vivo wirksam hemmen und in Tiermodellen von MD schützend wirken, werden diese Wirkstoffe in hohen Konzentrationen benötigt und können bei chronischer Anwendung schwerwiegende Nebenwirkungen haben“, erklärten die Wissenschaftler. Es gibt auch keine Medikamente, die auf ANT1 abzielen, und Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie an das Protein binden, sind tödlich toxisch, daher wären neue Verbindungen erforderlich. Und während sich die berichtete Studie ausschließlich auf die Skelettmuskulatur konzentrierte, wären weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob der mitochondrienschützende Ansatz auch vor MD-bedingten Herzschäden oder anderen Organstörungen schützen würde.

Dennoch bemerkte Molkentin: „Wenn ein ungiftiger ANT-Inhibitor identifiziert werden kann, der auch auf die Mitochondrienpore abzielen kann, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass eine kombinierte Behandlung mit niedrigen Dosierungen eines CypD-Inhibitors eine neuartige Therapiestrategie sein könnte.“ Eine solche Behandlung könnte unabhängig oder in Kombination mit anderen Gentherapien Vorteile bringen.“ Die Autoren kamen weiter zu dem Schluss: „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass ANT-Hemmer auch als Therapeutikum bei MD eingesetzt werden könnten, wenn ein ungiftiger Wirkstoff identifiziert werden könnte.“ Eine andere Therapiestrategie könnte jedoch darin bestehen, geeignete CypD- und ANT-Inhibitoren zu kombinieren, möglicherweise in niedrigeren Dosierungen und mit synergistischen Vorteilen, entweder unabhängig oder in Kombination mit anderen Gentherapiestrategien.“