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Sep 23, 2023

Immunantwort bei einer Influenzavirus-Infektion und Modulation der Immunschädigung durch virale Neuraminidase

Virology Journal Band 20, Artikelnummer: 193 (2023) Diesen Artikel zitieren 116 Zugriffe 2 Altmetric Metrics Details Influenza-A-Viren verursachen schwere Atemwegserkrankungen bei Menschen und Tieren.

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Influenza-A-Viren verursachen bei Mensch und Tier schwere Atemwegserkrankungen. Eine Überreaktion der angeborenen Immunantwort auf eine Influenzavirus-Infektion führt zu einer Hyperzytokinämie, die für Mortalität und Morbidität verantwortlich ist. Das Oberflächenglykoprotein Neuraminidase (NA) des Influenza-A-Virus spielt eine entscheidende Rolle bei der Anheftung, dem Eintritt und der Freisetzung von Virionen aus infizierten Zellen. NA fungiert als Sialidase, die Sialinsäuren von Zelloberflächenproteinen und Kohlenhydratseitenketten auf entstehenden Virionen abspaltet. Hier besprechen wir die Fortschritte beim Verständnis der Rolle von NA bei der Modulation der Immunantwort des Wirts auf eine Influenzavirus-Infektion. Wir diskutieren auch aktuelle spannende Erkenntnisse, die darauf abzielen, das NA-Protein dazu zu bringen, grippebedingte Immunschäden zu stoppen.

Influenza ist hoch ansteckend und akute virale Atemwegsinfektionen können in Form von Pandemien, Epidemien und Ausbrüchen auftreten [1,2,3]. Die Anfälligkeit für eine Infektionsbeteiligung in allen Altersstadien, prominente Personen mit chronischen Begleiterkrankungen, Immunsuppression, schwangere und postpartale Frauen sowie gebrechliche ältere Erwachsene; tritt am häufigsten im Frühling und Winter auf und das Virus verursacht weltweit eine erhebliche Mortalität und Morbidität [2, 4, 5]. Influenzaviren gehören zum Orthomyxoviridae-RNA-Virus und werden aufgrund ihrer Antigenunterschiede in vier verschiedene Typen eingeteilt: Influenza A, Influenza B, Influenza C und Influenza D. Influenza A-Viren infizieren ein breites Spektrum von Wirtsspezies. Allerdings sind die Hauptwirte der Influenza B und C der Mensch, und Influenza-D-Viren haben den Menschen nicht infiziert. Influenza A ist aufgrund ihrer hohen Anfälligkeit für Antigenvariationen der Typ, der am meisten für die Auslösung von Pandemien verantwortlich ist [6,7,8], daher werden wir uns hauptsächlich mit dem Verständnis der Infektion mit Influenza-A-Viren (IAV) befassen.

IAV-Virionen werden aus einer von der Wirtszelle abgeleiteten Membran und verschiedenen viralen Proteinen aufgebaut [9, 10]. Acht einzelsträngige virale RNA-Segmente für 10 strukturelle und mindestens 9 nichtstrukturelle/regulatorische Proteine. PB1, PB2, PA, NP, M1, NS1 und NEP befinden sich innerhalb der Lipidhülle. Gleichzeitig werden M2, Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA) in die Hülle eingebettet und stehen für die Antikörperbindung zur Verfügung [10,11,12,13,14,15]. IAV infiziert zunächst die oberen Atemwege, dringt durch Endozytose in die Epithelzellen ein und infiziert die unteren Atemwege mit der sich entwickelnden Krankheit [16, 17]. Das HA-Protein bindet an Sialinsäurereste, die in den Atemwegen oder im Alveolarepithel exprimiert werden, und löst so die Endozytose viraler Partikel aus [18]. Das Virus vervollständigt die Ausscheidung, den Zusammenbau und die Freisetzung auf der Membran. Im Prozess der Virusausscheidung unterbricht NA die Verbindung zwischen der HA neu gebildeter Viruspartikel und Sialinsäurerezeptoren auf der Zelloberfläche und setzt Nachkommenviren frei, die die Virusreplikation, -transkription und -translation fördern und benachbarte Zellen infizieren oder das Individuum durchlassen Atemtröpfchen [19, 20]. In den letzten Jahren hat der weit verbreitete Einsatz von NA-Inhibitoren die Besorgnis über Arzneimittelresistenzen geweckt. Hier untersuchen wir die Rolle von NA bei der Modulation der Immunantwort des Wirts auf eine Influenzavirus-Infektion.

Neuraminidase, die sich auf der Oberfläche des Virus befindet und neben HA und Matrixprotein2(M2) zu den Glykoproteinen gehört, wird auch Sialidase genannt [21]. NA ist ein Tetramer aus vier identischen Polypeptiden und weist eine pilzartige Struktur auf, die aus vier Domänen besteht: einer N-terminalen zytoplasmatischen Sequenz, gefolgt von einer membranverankernden hydrophoben Transmembrandomäne (TMD) und einem dünnen Stiel variabler Länge, der in a endet Da es sich um eine globuläre Kopfdomäne handelt, befindet sich die Bindungsstelle für Sialinsäure in der Kopfdomäne [21,22,23,24]. Jedes Protomer umfasst etwa 470 Aminosäurereste [23]. Abmessungen des NA-Tetramers etwa 10 nm × 15 nm, spaltet Sialinsäure zur Virionfreisetzung, 20–50 Tetramere pro sphärischem Virion. Platz für etwa 13 gebundene Fabs pro Tetramer, enthaltend 1880 AA/Tetramer, Gewicht 220 kDa/Tetramer für prototypische, im Labor angepasste Stämme des Influenza-A-Virus [25].

Die N-terminale zytoplasmatische Domäne hat sechs Aminosäurereste (MNPNQK); Diese Sequenz ist bei allen Influenza-A-Subtypen zu nahezu 100 % konserviert. Die Anordnung ist bei Influenza-A- und -B-Viren in hohem Maße erhalten geblieben [26, 27]. Die zytoplasmatische Domäne ist auch für die Bindung von NA an Lipidflöße von wesentlicher Bedeutung [19].

Das TMD kann neu exprimierte NA mit dem N-terminalen zytoplasmatischen Schwanz zur apikalen Plasmamembran transportieren [28]. Die TMD, die der kurzen zytoplasmatischen Sequenz folgt, variiert in ihrer Sequenz zwischen den Subtypen. Dennoch bilden alle Subtypen eine Transmembranhelix, die die Aminosäuren 7–29 umfasst, wenn sie mit dem äußerst zuverlässigen Programm TMHMM analysiert werden [29,30,31].

Die Stieldomäne verbindet die TMD mit der katalytischen Kopfdomäne. Der NA-Stiel variiert in der Länge innerhalb und zwischen den NA-Subtypen und enthält mehrere vorhergesagte N-verknüpfte Glykosylierungsstellen. Und bis auf wenige Ausnahmen verfügt es über mindestens einen Cysteinrest, der mit einem benachbarten NA-Molekül eine intermolekulare Disulfidbindung eingehen kann. Die Glykosylierung der Stielregion kann zur NA-Stabilität beitragen. Die Disulfidbindung muss ein Tetramer bilden [31]. Eine Entdeckung zeigte, dass die Spezifität und Affinität der HA zu Sialinsäuren stark von der Zuckerkonformation und -verlängerung abhängt und die Stiellänge von NA die Kombination von HA mit Sialinsäuren beeinflussen kann [31,32,33,34,35].

Die NA-Kopfdomäne zeichnet sich durch einen sechsblättrigen Propeller aus, der um die katalytische Stelle gefaltet ist, und ist typisch für alle bekannten Sialidasen [36]. Jede Klinge besteht aus vier antiparallelen Beta-Faltblättern, die durch Disulfidbindungen stabilisiert sind und durch Schleifen variabler Länge verbunden sind [31]. Zur Klassifizierung mit Glykoproteinen besitzt NA neun verschiedene Klassen, N1–N9. Kristallstrukturen der Kopfdomäne von mindestens einer repräsentativen NA von N1 bis N9 und von Influenza-B-NA wurden analysiert, und Kristallstrukturen von NA umfassen die katalytisch aktive Köpfe [36,37,38,39] (Abb. 1).

Neuraminidase-Struktur. Neuraminidase besteht aus dem N-terminalen zytoplasmatischen Schwanz, der Transmembran, dem NA-Stiel und dem NA-Kopf. Ein Tetramer misst im Schnappschuss etwa 10 nm × 15 nm

Influenzaviren entwickeln sich durch häufige Antigenvariation schnell weiter. Antigendrift und -verschiebung sind Begriffe, die beschreiben, wie das Virus mutiert und zu neuen Stämmen führt. Drastische Veränderungen in der Antigenität des HA zirkulierender Influenza-A-Viren werden als Antigenverschiebung bezeichnet; Die tierischen Stämme des Influenzavirus können durch Reassortierung von menschlichen Influenzastämmen übernommen werden [40]. Wir und andere haben ein Mäusemodell für die H9N2-Infektion erstellt, das mehrere Aminosäuresubstitutionen in NA im Zusammenhang mit einer erhöhten Virulenz bei Mäusen zeigte [41, 42]. Im Genom des Virus kommt es zu einer signifikanten Veränderung der Antigenverschiebung, die zur Expression neuer HA- und NA-Proteine ​​führt [1, 43], was eine mittlere oder kleine Epidemie verursachen kann [44]. Influenzaviren können die durch Infektionen oder Impfungen induzierte Antikörper-vermittelte Immunität umgehen, indem sie nach und nach Mutationen in HA und NA anhäufen, was als Antigendrift bekannt ist [40]. Die Antigendrift von HA wurde ausführlich untersucht [45, 46]. Durch die Verwendung von Neuraminidase-Hemmtests stimmt die Antigendrift von NA größtenteils zwischen Impfstoffen und zirkulierenden Viren überein [40, 47, 48]. Die Neuordnung und Entwicklung von NA und verknüpftem HA kann zu einer Antigendrift beider wichtigen Oberflächenglykoproteine ​​führen, was die Wirksamkeit des Impfstoffs verringert und sich anschließend auf die Tiergesundheit auswirkt [49]. K199- und E258-Mutationen beeinflussten die Mab-Bindung, die NA-Hemmung und die Neutralisierung erheblich. Die Aktivität und die Modifikationen helfen bei der Erkennung von Antigen-driftenden NAs [50]. Ein weniger offensichtlicher Ort für funktionelle Variationen ist der Faserstiel, der die kugelförmige Domäne an der Membran angreift und die Länge und Höhe der kugelförmigen Domäne und damit ihren Zugang zu Substraten und ihre Wechselwirkungen mit HA bestimmt (51, 52). Allerdings zirkulieren Influenzaviren bei verschiedenen Arten, beispielsweise bei Vögeln und beim Menschen. Die Variation der Subtyp-Antigene ist begrenzt, sodass auch Impfstoffe nur begrenzt ausgewählt werden können.

Eine robuste schützende menschliche Immunität gegen Influenza wird hauptsächlich durch Antikörper gewährleistet, die auf die variablen Epitope des Virus abzielen, die sich auf Teilen seiner Oberflächenglykoproteine ​​befinden. Wenn Influenzaviren den Körper infizieren, vermittelt HA die Bindung an Sialinsäuren auf Glykoproteinen oder Lipiden der Wirtszelle. Dann induzierte die Fusion der Wirtszelle und der Virusmembran durch einen niedrigen pH-Wert irreversible Konformationsänderungen, vor allem weil HA2 HA in der Hülle verankert und direkt an der Membraninteraktion beteiligt ist [53]. HA ist im Einreiseprozess unerlässlich. NA ist die Sialidase, die die Entfernung der terminalen Sialinsäuren katalysiert. Da IAV im Wesentlichen reversibel an die NA-Aktivität gebunden ist, ermöglicht die Motilität das Eindringen von Virionen in die Schleimschicht durch die Spaltung von Sialinsäuren sowie die Anlagerung und Aufnahme in die Epithelzellen der Atemwege, sodass darunter liegende Epithelzellen infiziert werden [54, 55]. . Studien zeigen, dass die Verstärkung der Fusion und Infektiosität durch NA mit der Sialylierung von Virion-exprimiertem HA zusammenhängt, sodass die NA-Aktivität eine entscheidende Rolle bei der Virion-Infektiosität und der HA-vermittelten Membranfusion spielt [56]. Andererseits muss der Influenza-Replikationszyklus die am wenigsten neu gebildeten Virionen aus der infizierten Zelle freisetzen und die Virionaggregation verhindern, indem Sialinsäure aus der Virus- und Wirtszellmembran entfernt wird [57]. Derzeit werden viele NA-Inhibitoren durch Struktur-Aktivitäts-Beziehungen entdeckt, und diese Inhibitoren bekämpfen den Anstieg der Resistenz, der aus natürlich vorkommenden Mutationen resultiert.

Das IAV infiziert Epithelzellen, Endothelzellen und Alveolarmakrophagen, um die erste Welle von Zytokinen zu produzieren, insbesondere Typ-I-Interferone (IFNs), die die Expression zahlreicher IFN-stimulierter Gene (ISGs) hochregulieren.

Nach der Freisetzung von IFNs vom Typ I löst eine höhere Expression von ISGs nachgeschaltete antivirale Reaktionen und die anschließende Produktion entzündlicher Zytokine durch Zellen des angeborenen Immunsystems aus. Dann werden die adaptiven Immunzellen (verschiedene Untergruppen von T-Zellen und angeborene Lymphzellen der Gruppe 2) aktiviert und reguliert, um die zweite Welle von Zytokinen abzusondern, die die Virusclearance, die Gewebehomöostase und die Lungenreparatur fördern [58]. Die angeborene Immunantwort wird durch Chemokine und Zytokine, chemische Botenstoffe, die von virusinfizierten Epithelzellen und Leukozyten produziert werden (59), sowie natürliche Interferon-produzierende Zellen wie plasmazytoide dendritische Zellen (60) reguliert. Eine Studie ergab, dass die einzigen Produzenten antiviraler Zytokine infizierende Epithelzellen waren; In einem Tiermodell waren plasmazytoide dendritische Zellen potente Produzenten von IFNs im Körper [61]. Nachdem Influenzaviren den Wirt infiziert haben, induziert das IAV zunächst das angeborene Immunsystem, das schnell angeborene Immunzellen und Zytokine an die Infektionsstelle rekrutieren kann [62]. Zytokine sind für die interzelluläre Kommunikation und die Virusclearance im Immunsystem unerlässlich, ein Überschuss an Zytokinen kann jedoch zu schweren Immunpathologien führen. Eine übermäßige Produktion entzündungsfördernder Zytokine führt zu aggressiven entzündungsfördernden Reaktionen. Die unzureichende Kontrolle entzündungshemmender Reaktionen wird als Zytokinsturm oder Hyperzytokinämie bezeichnet, die eine erhebliche Immunpathologie und schwerwiegende Krankheitsfolgen wie das akute Atemnotsyndrom (ARDS) verursacht [17, 63, 64, 65, 66, 67, 68].

Aus pathologischer Sicht gehören zu den charakteristischen alveolären Veränderungen der Influenzavirus-Pneumonie, die durch Zytokinstürme verursacht werden, Kapillarthrombose, fokale Nekrose, Verstopfung der Alveolarwand, Bildung hyaliner Membranen, Lungenödem, peribronchiale Blutung und peribronchiale Pneumonie [69]. Zu den Veränderungen, die für eine schwere Influenza-Viruspneumonie charakteristisch sind, gehören Kapillar- und kleine Gefäßthrombosen, interstitielle Ödeme und entzündliches Infiltrat, die Bildung hyaliner Membranen in Alveolen und Alveolargängen, akute interalveoläre Ödeme und Blutungen unterschiedlichen Ausmaßes sowie diffuse Alveolarschäden zusätzlich zu nekrotisierender Bronchitis und Bronchiolitis. In späteren Stadien kommt es zu diffuser Alveolarschädigung, Fibrose, Epithelregeneration und Plattenepithelmetaplasie [69, 70]. Schwere Zytokinstürme können zu multiplen Organfunktionsstörungen, systemischen Entzündungen und sogar zum Tod führen [17, 71,72,73]. Zytokinstürme können zu Störungen der Immunantwort des Wirts, vor allem des angeborenen Immunsystems, führen und Lungenschäden verursachen, nachdem das Influenzavirus den Körper infiziert hat. Viele Studien haben gezeigt, dass viele Faktoren damit zusammenhängen, dass NA die Immunantwort des Wirts auf eine Influenzavirus-Infektion moduliert.

Biologische Faktoren können die Anfälligkeit des Wirts gegenüber dem Influenzavirus und seine Antiimmunreaktion beeinflussen. Aktivierte Makrophagen waren die zelluläre Quelle von Zytokinen und Chemokinen bei jungen und alten Mäusen. Makrophagen, dendritische Zellen und NK-Zellen werden bei jüngeren Mäusen aktiviert. Dendritische Zellen hatten bei älteren Mäusen nicht den gleichen Effekt. Die zelluläre Quelle vieler Zytokine und Chemokine veränderte sich mit zunehmendem Alter [74]. Auch die unterschiedlichen Arten und Zeitpunkte der Impfstoffinjektion wirken sich auf den Immunschutz aus [75]. Das Risiko eines grippebedingten Todes steigt nach dem 65. Lebensjahr exponentiell an, wobei über 90 % der jährlichen Sterblichkeit im Zusammenhang mit dem Grippevirus in den Vereinigten Staaten auf diese Altersgruppe entfällt [76]. Die schwerwiegenden Folgen der Influenzavirus-Infektion bei Kindern hängen mit dem Zytokinsturm zusammen [77,78,79]. Das Atemwegsepithel TLR3 steuert die IFN-β-Produktion als Reaktion auf eine IAV-Infektion, wie durch genetische Kartierung von TLR3-assoziierten Mutationen bei Kindern bestimmt wurde, die schweres IAV-induziertes ARDS bekommen [80]. Daher hängt der Zytokinsturm wahrscheinlich mit dem Alter zusammen und beeinflusst die Immunantwort.

Fettleibigkeit ist ein unabhängiger Risikofaktor für eine erhöhte Schwere der Erkrankung und den Tod während einer IAV-Infektion. Fettleibigkeit bereitet das angeborene Immunsystem darauf vor, auf IAV mit einer verstärkten proinflammatorischen Reaktion und einer abgeschwächten antiviralen Reaktion zu reagieren, was zu einer erhöhten Gewebeschädigung und einer verringerten Viruseliminierung führt [81]. Bei adipösen Personen ist die Immunantwort auf eine Infektion beeinträchtigt [82]. B-Zellen verstärken Entzündungen und die Insulinsensitivität, indem sie in fetten Mäusen Autoantikörper produzieren [83]. Erhöhte Entzündungen, insbesondere erhöhte IL-6-Spiegel, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), Anstieg der Angiotensin-II(Ang II)-Spiegel, höheres Leptin und erhöhtes ektopisches Fett begünstigen das Fortschreiten und den Schweregrad des Influenzavirus [84]. Daher hängt der Zytokinsturm mit Fettleibigkeit zusammen.

Influenzaviren sind auf zahlreiche Wirtsfaktoren angewiesen, um ihre Replikation zu unterstützen [85,86,87,88]. Sialinsäure ist eine Determinante des Wirtsspektrums. Virale Neuraminidase zeigt eine artspezifische Anpassung. Unterschiedliche Expressionsmuster der Erkennung und antiviraler Effektormoleküle in anderen Arten werden die Anpassung von Influenzaviren vorantreiben, wenn sie einen neuen Wirt infizieren. Diese Anpassung kann Veränderungen beinhalten, die die Bindungspartner und die relative Expression oder zelluläre Lokalisierung des viralen Antagonisten der zellulären angeborenen Immunantwort verändern [89]. Influenza induziert DNA-Schäden und DNA-Schadensreaktionen werden aktiviert; die Wirtsreaktion verursacht nach einer Influenza-Infektion DNA-Schäden im Lungenepithel; Die DNA-Reparatur moduliert den Schweregrad der Influenza-induzierten Zytotoxizität und wirkt sich dadurch auf Gewebeschäden und Regeneration aus [90]. Zielt auf Wirtsfaktoren ab, die an der Virusreplikation beteiligt sind, und kontrolliert virusinduzierte Immunantworten des Wirts [91]. Das Ausmaß der zellulären Koinfektion durch Influenzaviren kann in Abhängigkeit vom Wirtszelltyp ein entscheidender Faktor sowohl für die Kinetik der Virusproduktion als auch für die Ergebnisse der zellulären Infektion sein [92]. Daher können Wirtsfaktoren die Immunantwort des Wirts nach einer Influenzavirus-Infektion beeinflussen.

Endothelzellen sind zentrale Regulatoren von Zytokinstürmen während einer Influenzavirus-Infektion [93]. Die Anfälligkeit für sekundäre bakterielle Infektionen erreicht ihren Höhepunkt etwa eine Woche nach der Influenza-Infektion; Eine Influenzavirus-Infektion erleichtert eine sekundäre bakterielle Infektion durch Phagozytenfunktion (Makrophagen und Neutrophile) oder phagozytenunabhängige Mechanismen, Regulierung des antimikrobiellen Peptids, Expression von IFN, Immunzellen (Th17-Zellen, NK-Zellen, Treg-Zellen, iLCs) und genetische Anfälligkeit [94 ]. Studien deuten darauf hin, dass die Wundheilung verzögert war, wenn Mäuse mit heilenden Wunden in der Lunge mit IAV infiziert wurden; Ein entzündliches Zytokin-Milieu kennzeichnet die früheste Phase der Hautwundenreparatur. Die virale Lungeninfektion unterdrückt die angeborene Immunantwort in einer heilenden Wunde, einschließlich zellulärem Infiltrat, Chemokinen, Wachstumsfaktoren und Zytokinen; Die Zytokin- und Chemokinexpression weist darauf hin, dass eine Lungeninfektion Veränderungen in der dermalen Wundumgebung von kutanen und subkutanen Wunden hervorrufen kann [95,96,97,98]. Die im Lungensurfactant-Komplex Palmitoyl-Oleoyl-Phosphatidylglycerol (POPG) und Phosphatidylinositol (PI) vorhandenen Phospholipide könnten die Bindung der Viruspartikel an die Plasmamembranrezeptoren der Wirtszelle stören [99]. Der Antagonismus der Aktivierung von TLRs und der Virusbindung an das Alveolarepithel durch residente Bestandteile des pulmonalen Tensidsystems legt nahe, dass POPG und PI bei der Homöostase eine Funktion haben, um entzündliche Prozesse zu verhindern, die zu einer Verringerung des Gasaustauschs im Alveolarkompartiment führen. Der Antagonismus der TLR-Aktivierung hemmt die Initiierungsschritte des proinflammatorischen Signalwegs. Lipide blockieren die TLR-Erkennung aktivierter Liganden direkt oder über den TLR4-Co-Rezeptor-Cluster der Differenzierung 14 (CD14) und das Myeloid-Differenzierungsprotein 2 (MD2) [99]. Daher kann eine Steigerung der Lipidsynthese oder eine Erhöhung der Expression von CD14 und MD2 die Zytokinproduktion in der Lunge hemmen. Eine Studie weist darauf hin, dass die hochregulierte Expression zellulärer Adhäsine durch TGF-β, insbesondere das bei einer Influenzavirusinfektion aktivierte Fibronektin-bindende Protein, die Anfälligkeit des Wirts für sekundäre bakterielle Pneumonie oder Koinfektion erhöht [100]. Daher werden die Expression des Fibronektin-bindenden Proteins und die TGF-β-Produktion reduziert, was keine sekundäre bakterielle Lungenentzündung und Koinfektion verursachen kann.

Influenzavirus-Infektionen gehen mit einem Zytokinsturm und einer übersteigerten angeborenen Immunantwort einher [101]. Eine Studie zeigt, dass p21 IAV einschränkt, indem es den viralen Polymerasekomplex stört und die natürliche Immunantwort des Wirts aktiviert. p21 interagiert direkt mit HP-1, um den durch Ubiquitinierung vermittelten Abbau von K-48 nach einer IAV-Infektion zu hemmen. p21 fördert die IRF3-Aktivierung über die Rekrutierung von HO-1 durch die Hemmung des K48-verknüpften Ubiquitinierungsabbaus, was zu einer erhöhten Expression von Typ-I-IFNs führt. P21 fungiert als positiver Regulator von Typ-I-IFN während einer IAV-Infektion, eine neue Rolle in der angeborenen Immunität [102]. Daher schränkt die Erhöhung der p21-Expression das Influenza-A-Virus ein. Eine Studie ergab, dass eine Störung der SOCS3-Expression einen erheblichen Schutz vor einer IAV-Infektion bei IAV-Früherkrankungen bot, akute Lungenverletzungen abschwächte und SOCS3 zum Schweigen brachte, die STAT3-Aktivität steigerte und NF-κB und IL-6 regulierte, sodass IAV IL-6/STAT3-vermittelt umgeht Immunantwort durch Hochregulierung von SOCS3 [103]. Daher wird die Influenzavirus-Infektion durch Einschränkung der SOCS3-Expression unterbrochen. Der Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor 1 (S1PR1) wird von Lymphozyten und Endothelzellen exprimiert und kontrolliert bekanntermaßen den Lymphozytenaustritt aus Lymphknoten [104]. Die Therapie mit Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Agonisten unterdrückt die Rekrutierung von angeborenen Immunzellen und die Zytokin-Chemokin-Produktion. Die S1P-Therapie könnte schädliche angeborene Immunantworten unterdrücken, ohne die Viruskontrolle zu behindern [93, 105]. Das Sphingosinanalogon AAL-R hemmt zelluläre und Zytokin-/Chemokinreaktionen und aktiviert das natürliche Entzündungsinfiltrat [105]. Der S1PR1-Agonist wirkt durch Hemmung stromabwärts des primären Antwortgens 88 für die myeloische Differenzierung und des IFN-β-Promotor-Stimulator-1-Signals zur Abschwächung des Zytokinsturms [106]. Daher ist die Aktivierung des S1PR1-Signals oder die Verwendung eines Sphingosin-Analogons zur Abschwächung des Zytokinsturms erforderlich, um den infizierten Wirt vor den Folgen einer Influenza-Infektion zu schützen (Abb. 2).

Die Beziehung zwischen Virus, Immunantwort, Zytokin und Lunge. (1) Faktor: vom Virus (NA-Aktivität, NA-Stiellänge und Transmembran), vom Wirt (Alter, Fettleibigkeit und Wirtsfaktor), und diese Faktoren können die Immunantwort beeinflussen; (2) Phospholipid und p21 befinden sich im Lungenepithel, S1PR1 befindet sich im Lungenendothel, SOCS3 fungiert als inhibitorisches Zytokin, Lungenendothel ist der zentrale Orchestrator der Zytokin-Amplifikation. Wenn das Virus in den Körper eindringt, verringert sich die p21-Expression, die SOCS3- und S1PR1-Signalisierung verbessert sich, Immunzellen werden aktiviert, häufig wird die Anzahl der Zytokine reduziert, Lungenschäden werden verringert; (3) Wenn der Körper mit dem Influenzavirus infiziert ist, steigt das Phospholipid, dann steigt die Anzahl der Zytokine, Immunzellen werden gehemmt, was zu einem Zytokinsturm und schließlich zu einer Lungenschädigung führt; (4) Wenn das Virus eindringt, wird TGF-β durch Virus-NA aktiviert, dann wird die Expression zellulärer Adhäsine hochreguliert, Immunzellen werden gehemmt und führen zu einem Zytokinsturm, der eine bakterielle Lungenentzündung verursacht

In jüngster Zeit haben immer mehr Untersuchungen gezeigt, dass die gezielte Anwendung von NA zur Unterdrückung einer Influenzavirus-Infektion beiträgt. NA-Inhibitoren sind als Influenzatherapeutika zur Hemmung der NA-Aktivität zugelassen [107,108,109,110]. KW wird aus der Braunalge Kjellmaniella crassifolia gewonnen, die die Invasion und Freisetzung von IAV blockiert, indem sie auf virale NA- und zelluläre EGFR-Signalwege abzielt [111]. Die Auslösung neutralisierender Antikörper, die variable Epitope auf dem HA-Kopf erkennen, ist die wichtigste Methode, mit der Grippeimpfstoffe Einzelpersonen vor Grippe schützen und die Ausbreitung der Grippe in der Bevölkerung verhindern. Adjuvantierte Impfstoffe induzieren robustere CD4+-T-Zellen und produktivere Keimzentrumsreaktionen und aktivieren naive B-Zellen mit neuen Spezifitäten [112, 113]. Durch die Modulation der NA-Stiellänge in rekombinanten IAVs hemmen Anti-Stamm-Abs die Virusfreisetzung aus infizierten Zellen, indem sie NA blockieren, was für ihre In-vitro-Neutralisierungsaktivität verantwortlich ist. NA-Inhibitoren verstärken die Anti-Stamm-basierte Fc-abhängige Immunzellaktivierung und erhöhen die Möglichkeit einer therapeutischen Synergie zwischen NA-Inhibitoren und Anti-Stamm-mAb-Behandlung beim Menschen, indem sie den NA-Stiel erweitern, um die Immunogenität zu verbessern [114, 115]. In einer Studie wurden drei klonal verwandte mAbs isoliert, die an das Influenzavirus NA binden, indem sie einen langen CDR H3 in das enzymatische aktive Zentrum einfügen, die Sialinsäuresubstratstelle besetzen und alle Influenza-A-Virus-NA-Subtypen und Influenza-B-Virus-NA hemmen [116]. NA ist ein wichtiges und schützendes Antigen. NA ist ein vielversprechendes Ziel für zukünftige Influenza-Impfstoffe, die optimal auf der Immunität basieren, um die Breite der Influenzavirus-Impfstoffe zu erweitern und die Wirksamkeit des Impfstoffs zu erhöhen [117,118,119]. Eine Studie ergab, dass dadurch ein auf den NA-Inhibitor Zanamivir ausgerichtetes zytotoxisches Medikament und eine auf virale NA gerichtete CAR-T-Zelle entstehen, die virale NA-exprimierende Zellen abtöten kann, ohne gesunde Zellen zu schädigen [120]. Das rekombinante Oberflächenglykoprotein Neuraminidase kann den Schutz gegen das Influenzavirus verbessern und erweitern [121]. Anti-NA-Antikörper sind aufgrund der Rezeptorbindung, die bei der Bekämpfung von Viren hilft, weniger vom HA abhängig [122,123,124]. Verbesserung des Impfstoffdesigns zur Identifizierung der NA-Antigendrift und neuer Epitope von Anti-NA-Antikörpern [125]. Darüber hinaus könnten das chinesische Heilkraut und die chinesische Heilverbindung das Influenzavirus hemmen, indem sie auf NA abzielen [109, 126, 127].

CD83 ist ein Transmembran-Glykoprotein vom Typ I, das in reifen dendritischen Zellen exprimiert wird. Es ist ein Aktivierungsmarker für DCs und es wurde vermutet, dass es sich um einen Sialinsäure-bindenden Ig-ähnlichen Lektin-Adhäsionsrezeptor handelt. Es ist in zwei Formen beteiligt: ​​membrangebundenes CD83 (mCD83) und lösliches CD83 (sCD83). mCD83 reguliert die Reifung, Aktivierung und Homöostase, sCD83 hat eine immunsuppressive Funktion [128,129,130,131]. CD83 reguliert die Reifung, Aktivierung, Homöostase und Antikörperreaktion der Lymphozyten auf Immunisierung und Infektion [132]. CD83 bei der Lymphozytenhomöostase und der Antikörperproduktion während einer IAV-Infektion [133]. Mit dem Influenzavirus infizierte DCs regulieren proinflammatorische Zytokine, einschließlich CD83, hoch und regulieren gleichzeitig entzündungshemmende Zytokine herunter [134]. Wir haben zuvor das mit dem Influenza-H9N2-Virus infizierte Mäusemodell verwendet und festgestellt, dass die NA-Behandlung CD83 auf der Zellmembranoberfläche von DCs direkt erhöhte und die NF-κB-Signalübertragung verstärkte. Wir beweisen, dass CD83 ein sialyliertes Protein ist, das in der Zellmembran eingebettet und maskiert ist. Die Sialylierung von CD83 liefert hemmende Signale an DCs. NA deaktiviert den regulatorischen CD83-Weg, indem es Sialinsäure entfernt und übermäßige Zytokine freisetzt, was zu Lungenschäden führt. Antikörper, die CD83 blockieren, verhindern den NA-Zugang, oder lösliches CD83-Köder-NA kann Zytokinstürme abschwächen, durch das Influenzavirus verursachte Lungenschäden reduzieren und Influenzasymptome lindern [135] (Abb. 3). Die NA-CD83-Achse könnte als neues potenzielles Ziel für die Behandlung des Influenzavirus dienen.

Neuraminidase-CD83-Achse. Wenn Mäuse mit Influenzaviren infiziert wurden, ist die Hauptkomponente Neuraminidase, CD83 ist ein sialyliertes Protein und sialyliertes CD83 liefert hemmende Signale an DCs, das CD83-Expressionsniveau wurde auf dendritischen Zellen und Makrophagen in der Lunge hochreguliert. NA entfernte Sialinsäure und setzte überflüssige Zytokine frei, was häufig zu Lungenschäden führte; Bei der Verwendung von Anti-CD83Ab zur Hemmung des NA-Durchgangs kam es zu einer verringerten Zytokinproduktion und einer Verringerung von Lungenschäden

In den letzten Jahren ist das Interesse am Verständnis der immunmodulierenden Mechanismen der Influenzavirus-Neuraminidase geweckt worden. NA war ein Sialidase-Enzym, das Sialinsäuren von Zelloberflächenproteinen und Kohlenhydratketten auf entstehenden Virionen abspaltet. Zytokine sind für die interzelluläre Kommunikation und die Virusclearance im Immunsystem unerlässlich, ein Überschuss an Zytokinen kann jedoch zu schweren Immunpathologien führen. Zur Vorbeugung und zum Schutz vor Influenzaviren stehen zahlreiche Medikamente zur Verfügung. Der Zytokinsturm ist für Mortalität und Morbidität verantwortlich. Von der Struktur der Virionen über biologische Faktoren (Alter, Fettleibigkeit), den Wirtsfaktor (DNA-Schädigung), die Lunge (Endothelzellen, Lipide, Lungensurfactant-System) bis hin zu Zytokinen/Chemokinen sind diese Faktoren an der Beeinflussung der Immunantwort beteiligt. Die gezielte NA durch NA-Stiellänge, NA-Aktivität, Impfstoffe, Anti-Ab-Antikörper usw. CD83 steuert die Reifung von T- und B-Zellen und reguliert die Immunaktivität. NA reguliert die CD83-Expression in DCs hoch und NA deaktiviert den regulatorischen CD83-Signalweg, indem es Sialinsäure entfernt und übermäßige Zytokine freisetzt, was zu Lungenschäden führt. Daher kann dieser Pfad neue und potenzielle klinische Strategien zur strategischen Bekämpfung der Pathogenese des Influenzavirus beeinflussen.

Unzutreffend.

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Diese Studie wurde von der Foundation of People's Hospital of Dayi Country, dem Luzhou Science and Technology Program und der Southwest Medical University (Nr. 2019LZXNYDJ33) unterstützt. Die Geldgeber spielten keine Rolle bei der Studiengestaltung, der Literatursammlung, der Überprüfung, den Analysen, der Interpretation, dem Verfassen des Berichts usw.

Das Volkskrankenhaus des Dayi-Landes, Chengdu, Sichuan, China

Hongyu Jiang & Zongde Zhang

Forschungseinheit für Entzündungen und allergische Erkrankungen, angegliedertes Krankenhaus der Southwest Medical University, Luzhou, Sichuan, China

Hongyu Jiang & Zongde Zhang

School of Basic Medical Sciences, Southwest Medical University, Luzhou, Sichuan, China

Hongyu Jiang & Zongde Zhang

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HJ und ZZ führten die Literaturrecherche durch und verfassten das Manuskript. ZZ hat das Manuskript entworfen. HJ hat Zahlen generiert. ZZ hat das Manuskript überarbeitet. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Korrespondenz mit Zongde Zhang.

Unzutreffend.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Jiang, H., Zhang, Z. Immunantwort bei Influenzavirus-Infektion und Modulation der Immunschädigung durch virale Neuraminidase. Virol J 20, 193 (2023). https://doi.org/10.1186/s12985-023-02164-2

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Eingegangen: 10. Februar 2023

Angenommen: 16. August 2023

Veröffentlicht: 28. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12985-023-02164-2

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